Hígado graso y Oligochek

INTRODUCCION

La enfermedad del hígado graso no alcohólico(EHGNA) consiste en la acumulación de grasa en el hígado (esteatosis hepática).  La EHGNA puede progresar hacia la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), que es una condición más grave caracterizada por necroinflamación con o sin fibrosis. Esto puede conducir a cirrosis y carcinoma hepatocelular (HCC).  

El exceso de lípidos en la esteatosis hepática está constituido  principalmente por  triglicéridos (TG) y ésteres de colesterol,que se almacenan en orgánulos dinámicos llamados gotas de lípidos (LD).

 Los ácidos grasos (AG) pueden estar presentes como ácidos grasos saturados,  y mono-(AGM) o poliinsaturados (AGP).

  La concentración de ácidos grasos saturados y AGM fue mayor en individuos con hígado graso en comparación con los controles sanos.

 Los pacientes con esteatosis y EHNA presentan una relación dietética más baja de AGP / ácidos grasos saturados en comparación con la de sujetos sanos.

Hay correlación entre la ingesta de ácidos grasos saturados y el metabolismo alterado del glutatión, lo que sugiere los efectos pro-oxidantes perjudiciales de los ácidos grasos saturados.

El alto consumo de glucosa y la consecuente secreción de insulina regulan varios factores, como la proteína de unión del elemento de respuesta de carbohidratos (ChREBP) y SREBP1 (proteína 1 de unión a elementos reguladores de esteroles), que permite la expresión de genes lipogénicos, como la sintasa de ácidos grasos (FAS).

En el caso de la hiperinsulinemia, la insulina continúa impulsando la lipogénesis a través de la vía SREBP1 además de no suprimir la gluconeogénesis, lo que contribuye a exacerbar la esteatosis hepática.

La fructosa estimula el  (PGC-1β), que actúa como un coactivador de SREBP1c.

La fructosa inhibe la β-oxidación hepática de AG, que se produce principalmente al inhibir las actividades transcripcionales de PPARα.

En este sentido, es importante subrayar que la presencia de una gran cantidad de fructosa junto con la alteración en la relación entre los ácidos grasos saturados e insaturados es crucial en el inicio y la progresión de EHGNA, que se asocia con un aumento del estrés oxidativo y la resistencia a la  insulina resistencia. (Revision: Antonucci L., y cols. PMC5691753)

1.El cobre y en el inicio y la progresión de EHGNA.

El aumento hepático en SREBP-1 en ratas con deficiencia de Cu fue acompañado por un aumento del 400%   en la abundancia de la sintasa de ácido graso y una disminución del 80%   y de la colesterol- 7-alfa-hidroxilasa hepáticas . Estos datos indican que una deficiencia de Cu estimula la expresión del gen hepático lipogénico al aumentar la translocación hepática de SREBP-1 . (DOI: 10.1093/jn/130.12.2915).

Restricción de cobre en la dieta en las ratas induce esteatosis hepática y resistencia a la insulina (RI). Reducción de las concentraciones de cobre hepático se encuentran en el hígado graso no alcohólico en humanos y están asociados con esteatosis hepática más pronunciada  y los componentes del síndrome metabólico. (DOI: 10.1038/ajg.2010.170  ).

La   deficiencia de cobre regula negativamente la beta oxidación mitocondrial y peroxisomal de los ácidos grasos. ( PMCID: PMC2820196 ).

 Además, se observó en ratas que una dieta rica en fructosa, pero con un bajo nivel de cobre, desencadena la esteatosis y daño hepático. De hecho, la fructosa también actúa como un inhibidor de la absorción de cobre duodenal y, por lo tanto, aumenta el deterioro de la defensa oxidante y la peroxidación lipídica  (  DOI: 10.1016/j.jnutbio.2015.08.024 ).

Los estudios sobre los niveles de cobre en pacientes con EHNA fueron menos uniformes con respecto a aquellos en EHGNA. Se informó que también se encontraron bajos niveles de cobre en pacientes con EHNA, tanto en adultos como en niños ( DOI: 10.1097/MPG.0b013e31827aced4 ). 

Aigner et al. informaron que los pacientes con EHNA tenían menores concentraciones de cobre intrahepático con respecto a los pacientes con EHGNA, pero no encontraron diferencias relevantes en los
niveles séricos de cobre entre los dos grupos [ DOI: 10.1038/ajg.2010.170]. En definitiva, esta evidencia implica que la desregulación del cobre en EHGNA y el consiguiente estrés oxidativo, si no se contrarresta, podrían ocasionar daños graves.

Otros autores  indican que los niveles séricos de cobre de los pacientes con EHNA comienzan a aumentar de EHGNA  a EHNA y de cirrosis a HCC ( Antonucci L., y cols. PMID: 29057834 ).

Plantas medicinales, Cobre e Hígado graso.

Dado que el estrés oxidativo tiene un papel clave en la patogénesis de  EHGNA en humanos, es probable que las moléculas antioxidantes sean una opción para su tratamiento.

Las moléculas antioxidantes contienen principalmente una estructura polifenólica y poseen la capacidad de  reaccionar preferentemente con ROS (especies reactivas al oxigeno).

Se pueden encontrar en una variedad de productos comúnmente consumidos, que se obtienen principalmente de fuentes vegetales. Muchos compuestos naturales antioxidantes se describen para contrarrestar EHGNA, su progresión hacia EHNA y sus complicaciones.

Curiosamente, muchos de esos compuestos son capaces de unirse al cobre, lo que destaca una acción directa sobre la disfunción relacionada con el cobre. Así tenemos:

Curcumina

En un metaanálisis con 99  ECA con 5546  participantes , la suplementación con curcumina/cúrcuma en pacientes con EHNA, como la mejora de la función hepática, la disminución de los niveles séricos de TG, la mejora de la resistencia a la insulina y la reducción de la obesidad general y central. Pero no efecto sobre: los efectos de la curcumina sobre los niveles de GGT, ALP, CT, LDL-C, HDL-C, glucemia en ayunas (GA) y HbA1c, así como sobre el peso corporal, (DOI: 10.1002/ptr.8051 ).

  En otro metanálisis, de 14 ECA, uso de suplementos de curcumina, o bien, la suplementación con curcumina, junto con cambios en la dieta, el estilo de vida y/o la actividad física, produjo cambios positivos estadísticamente significativos en la alanina aminotransferasa (ALT), la aspartato aminotransferasa (AST), la insulina sanguínea en ayunas (FBI), la evaluación del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina (HOMA-IR), los triglicéridos totales (TG), el colesterol total (CT) y la circunferencia de la cintura (CC) (  PMCID: PMC10001478).

Epigalocatequina-3-galato (EGCG).

Este es un antioxidante fenólico que se encuentra en varias plantas, principalmente en el té verde. Contribuye
a la prevención de la esteatosis hepática y la mejora de la sensibilidad a la insulina  (DOI: 10.1016/j.jnutbio.2015.07.002.  También se describió como un potente quelante de cobre. (doi.org/10.1002/elan.201500138).

Ochenta pacientes con sobrepeso, no diabéticos y dislipidémicos con EHGNA, diagnosticados mediante ecografía y niveles de aminotransferasas, fueron aleatorizados para recibir tratamiento con cápsulas de GTE ( Extracto de Té verde) de 500 mg (n = 40) y cápsulas de placebo (n = 40) dos veces al día durante doce semanas. La GTE también provocó una regresión del 67,5 % de los cambios del hígado graso en la ecografía en comparación con el placebo, que es solo del 25 %. Ademas baja aminotransferasas (es decir, ALT: 70,4 a 52,8 ± UI/L ; AST: 65,8 a 44,3 U/L p = 0,002) y marcadores inflamatorios (hs-CRP: 3,14 a 2,18 adiponectina: 8,46 a 10,55 μg/ml). Tambien baja los factores de riesgo como es el colesterol total, el LDL-C Y trigliceridos y la resistencia a la insulina. (PMID: 29067068).

Luteolina y Luteolin-7-glucósido.

Estas son flavonas que se encuentran en las plantas aromáticas, como el orégano, el perejil y la salvia, pero también en las aceitunas, las alcachofas, las zanahorias, la granada y el cacao.  Son capaces de disminuir la
lipogénesis al regular a la baja SREBP1 y aumentar la capacidad de β-oxidación del hígado mediante la activación de PPARα, lo que contribuye a niveles más bajos de colesterol total y LDL ( 10.1016/j.bbrc.2016.11.101 ., PMCID: PMC4465769).  Estas moléculas también comparten la propiedad de unir cobre [ PMC1219258].

En un estudio amplio que incluye 37 ECA con una muestra total de 2509 pacientes. Los resultados del metaanálisis mostraron que el extracto de hoja de alcachofa, muy rica en Luteolin-7-glucósido y ácido cafeico, confiere una ventaja relativa en la reducción de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) (SUCRA: 99.1%), los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) (SUCRA: 88.2%) y los niveles de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C) (SUCRA: 88.9%). ( DOI: 10.1002/ptr.8182).

Ácido cafeico y cafeína.

Muchos trabajos han destacado los efectos beneficiosos del café, la cafeína y el ácido cafeico en la prevención de EHGNA.  Además, en las células hepáticas, se describió que el ácido cafeico reduce la lipogénesis y aumenta la β-oxidación de los lípidos, lo que conduce a disminución en la   acumulación de lípidos  ( DOI: 10.1111/apt.12489., PMID: 26770272., DOI: 10.1002/jsfa.6386, ) . 

Estas moléculas se describen como capaces de unir cobre [ DOI: 10.1039/c4fo00007b ].

Oleuropeína

Esto se encuentra en aceitunas y hojas de olivo, con propiedades beneficiosas reconocidas con respecto a la salud humana [  PMCID: PMC4227229 ]. Tiene un papel importante para contrarrestar la acumulación de lípidos hepáticos [  PMCID: PMC4227229 ] y la progresión de EHNA a la fibrosis [ PMCID: PMC3972787 ] en ratones alimentados con una dieta alta en grasas. Cabe destacar que es capaz de unirse al cobre, lo que podría intervenir en su capacidad antioxidante [ DOI: 10.1021/jf060481r ].

Quercetina y Rutina.

 Se encuentran en muchas frutas y verduras, principalmente alcaparras, rábanos y de cítricos respectivamente. Estudios en modelos animales de EHGNA (DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.11.037 ,  DOI: 10.3945/jn.111.137877) han demostrado ampliamente la eficacia de estas moléculas para reducir el contenido de triglicéridos y las lesiones oxidativas en hepatocitos ricos en grasa. Tanto la quercetina como la rutina son capaces de revertir los cambios metabólicos inducidos por una dieta alta en grasas y carbohidratos. En particular, su capacidad de unión al cobre se conoce desde hace mucho tiempo (PMC: PMC1219258 ,   DOI: 10.1016/j.saa.2008.07.030 ).

Varios estudios en modelos animales destacaron el papel hepatoprotector de la quercetina, informando de la normalización de las enzimas hepáticas, la atenuación de la esteatosis hepática y la reducción de los niveles de colesterol total, TG y LDL-C. En un estudio sobre 90 pacientes con EHGNA, una dosis dos veces al día de quercetina (500 mg) durante 12 semanas, mejoró significativamente los TG, pero no condujo a mejoras significativas en el grado de hígado graso y las enzimas hepáticas, en comparación con el grupo de control (doi.org/10.1108/NFS-10-2019-0321 ).

 Resveratrol.

 El resveratrol mostró un efecto anti-lipogénico al disminuir la lipogénesis de novo y la síntesis de triacilglicerol, además de aumentar la β-oxidación de ácidos grasos, con una reducción general del estrés oxidativo [ PMCID: PMC4064082 ].  Además, se describen las propiedades de unión del cobre del resveratrol.

En 50 pacientes con EHGNA, 25 trato con 500 mg de GSE (extracto de semilla de uva), durante 2 meses: produce una disminución significativa de la insulina, el HOMA-IR, el colesterol total (CT), los triglicéridos (TG), el colesterol LDL (LDL-c), la ALT, la AST, la relación AST/ALT, la PAS, la PAD y la PAM, y un aumento significativo del QUICKi y el colesterol HDL (p < 0,05 en todos los casos) y se redujo la esteatosis hepática. (PMC11100156). La GSE baja la resistencia a la insulina, la hiperlipidemia, la hipertensión y la esteatosis hepática en pacientes con EHNA.

Espirulina

La espirulina es un alga muy rica en cobre, ya en el 2014, en un estudio piloto se demostro los efectos hepatoprotectores e hipolipidémicos de la suplementación con espirulina ( Arthrospira platensis ) en una población con enfermedad del hígado graso no alcohólico. El suplemento oral de 6 g de espirulina al día durante seis meses produce sobre AST; < 38%., ALT: < 37 %. GGT: <26 %, TGL: <29% y LDL-C: <9 % y TC: <9 %., HDL-C : > 4 %. y hemoglobina (HB): > 4 %. También resultó en una reducción significativa del peso y del índice HOMA-IR (8,1% y 19,6% respectivamente) ( PMC: PMC4188938 ).

   Por tanto saber la concentración del cobre antes y durante el tratamiento médico será imprescindible para un correcto tratamiento y seguimiento de la EHGNA. 

2. ZINC

Cincuenta y seis sujetos con sobrepeso/obesidad con enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) confirmada mediante ecografía, fueron tratados con dieta restringida en calorías más suplemento de zinc de 30 mg/día o placebo ( dieta restringida en calorías), durante 12 semanas. El tratamiento también redujo las enzimas alanina aminotransferasa(ALT) y γ-glutamil transpeptidasa (GGT) (en el grupo de tratamiento (p < 0,05). La circunferencia de la cintura también disminuyó significativamente en el grupo de zinc (p < 0,05). (DOI: 10.1007/s12011-019-02015-8).

En 629 casos de EHGNA. Tras ajustar por posibles factores de confusión, se observó una asociación inversa entre la ingesta total de Mg y la probabilidad de EHGNA. (DOI: 10.1007/s00394-021-02732-8). En adultos estadounidenses, la deficiencia de magnesio evaluada mediante SMD ( puntuación de depleción de magnesio) podría ser un factor de riesgo para la MAFLD (enfermedad del hígado graso asociada a la disfunción metabólica), siendo la inflamación, el estrés oxidativo y el envejecimiento mecanismos clave. El simple aumento de la ingesta de magnesio no mitigaría el riesgo de MAFLD asociado con la deficiencia de magnesio. Corregir la deficiencia de magnesio podría prevenir la MAFLD (EHGNA).. El magnesio sérico no puede evaluar con precisión la deficiencia de magnesio. (doi.org/10.1038/s41598-024-82203-2).

4. SELENIO

En un estudio sobre 7271, personas:  Los niveles séricos de Se se correlacionan positivamente con la prevalencia de EHGNA y negativamente con la prevalencia de  fibrosis hepática avanzada (HFA) tanto en hombres como en mujeres. (PMCID: PMC11245274). En el análisis a un total de 3026 sujetos, La ingesta diaria de selenio se evaluó mediante un cuestionario semicuantitativo de frecuencia alimentaria y se calcularon los quintiles de ingesta de selenio ajustados por energía (µg/día), La EHGNA se definió como un índice de hígado graso (ILG) ≥ 60 o un índice de esteatosis hepática (ISH) > 36. Se observo una asociación positiva débil entre la ingesta de selenio en la dieta y el riesgo de EHGNA. (PMC: PMC9983261).

En estudio se incluyeron 140 mujeres de entre 20 y 90 años con diagnóstico de EHGNA y 140 mujeres sanas de su respectivo rango de edad. Se analizaron los niveles séricos y capilares de oligoelementos y minerales. Los pacientes con EHGNA se caracterizaron por niveles reducidos de Co, Se y Zn en suero y cabello, así como contenido de Cu en el cabello y concentraciones séricas de Mn en comparación con los controles. (DOI: 10.1016/j.jtemb.2024.127397 ). Un total de 260 adultos, incluidos 77 controles sanos, 107 pacientes con EHGNA sin DM2 y 76 sujetos que tenían tanto EHGNA como DM2. Los pacientes con EHGNA también se caracterizaron por niveles séricos significativamente más bajos de Ca, Co, Fe, Mg y, especialmente, de Zn, siendo los más bajos en pacientes con EHGNA y DM2. Por el contrario, solo se observó una disminución en la concentración sérica de Mn y Se en pacientes con EHGNA sin DM2, en comparación con los sujetos control. (DOI: 10.1007/s12011-025-04859-9).

VITAMINA A

La vitamina A y sus retinoides pueden inhibir la transformación de las células hepáticas, suprimir la proliferación de células de hepatoma, prevenir la producción de citocinas proinflamatorias en los macrófagos, mitigar las reacciones inflamatorias y proporcionar protección antioxidante contra el estrés oxidativo ( PMCID: PMC7767499). (PMCID: PMC5037659).

VITAMINA C

El ácido ascórbico está relacionado con la regulación de la adiponectina, que desacelera la acumulación de lípidos en el hígado y la inflamación de las células hepáticas, lo que posiblemente reduce el riesgo de EHGNA. ( DOI: 10.1111/j.1463-1326.2010.01297.x).  En un ECA doble ciego, 84 pacientes con EHGNA. Un total de 12 semanas de suplementación con VC, especialmente 1000 mg/día, mejoró la salud hepática (ALT y AST) y el metabolismo de la glucosa en pacientes con EHGNA. Los niveles plasmáticos elevados de VC, adiponectina total y la mejora de la microbiota intestinal pueden haber contribuido en cierta medida. (doi.org/10.3389/fnut.2021.745609).

VITAMINA D

En 10 ECA de 544 pacientes con EHGNA, vitamina D redujo significativamente los niveles de glucosa en ayunas en suero/plasma (-0,22), insulina (-0,68 y HOMA-IR (-1,32; ), y redujo marginalmente los niveles de ALT (-0,18;) y TG (-10,38;), No efecto AST, CT, HDL-C y LDL-C. (DOI:10.1039/D0FO01095B).

 Los niveles bajos de 25(OH)vitamina D se asocian con la presencia de EHGNA independientemente del síndrome metabólico, diabetes y perfil de resistencia a la insulina. (PMC: PMC3148980)

VITAMINA E

En un metanálisis de 6 ECA, la vitamina E disminuyó significativamente la ALT (TE -6,47; ), la AST (TE -5,35; ), el grado de fibrosis (TE -0,24; ) y la esteatosis (TE -0,67; I) en pacientes con (EHGNA), no tuvo efecto sobre la GGT . La fibrosis disminuyeron notablemente cuando la dosis de vitamina E fue >600 UI/día y > de 12 meses. (DOI: 10.1111/1751-2980.13210).

VITAMINA B

La vitamina B3 es precursora de las coenzimas implicadas en el metabolismo lipídico: NAD y NADPH. La niacina aumenta el potencial redox, reduce el colesterol hepático y tiene un efecto protector sobre la esteatosis hepática preexistente. Los triglicérdios plasmáticos, el contenido de grasa hepática y las enzimas hepáticas se redujeron en pacientes dislipidémicos tratados con niacina ( jlr.P023614).  el tratamiento con niacina en un ensayo controlado aleatorio basado en 27 individuos obesos con EHGNA no logró demostrar una disminución en la deposición de grasa hepática, aunque los triglicéridos y las lipoproteínas de muy baja densidad se redujeron y la sensiblidad a la insulina mejoró ( jc.2009-2622). Aunque, algunos estudios han demostrado que la suplementación con niacina a largo plazo puede conducir a la resistencia a la insulina (IR). (10.1152/ajpendo.00641.2013).

Se sugiere que la vitamina B6 desempeña un papel patogénico en el aumento de la esteatosis hepática; La ingesta de proteínas y vitamina B6 se asocia con esteatosis hepática (PMC: PMC5628006).

Casa Terapéutica. C/Ecija. N º. 16 Torremolinos. Málaga.